阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌癥。這些藥物經(jīng)常被描述為在功障礙的T細(xì)胞表面上“松開制動器”。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃默里疫苗中心和溫希普癌癥研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實(shí)，即便松開強(qiáng)加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細(xì)胞仍然需要“燃料”進(jìn)行增殖和恢復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這種燃料來自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月9日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

盡管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤并不對它們作出反應(yīng)。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明存在于T細(xì)胞表面上的CD28可能是一種能夠預(yù)測PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內(nèi)丟失了，這可能有助指導(dǎo)設(shè)計(jì)組合療法。

論文通信作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed博士說，“很多研究已評估了精疲力竭的CD8 T細(xì)胞表面上的抑制性受體表達(dá)，但是趨性的共刺激分子并不是主要的關(guān)注焦點(diǎn)。”

Ahmed補(bǔ)充道，“我們zui近確定了一類能夠被PD-1靶向療法再次活化的干細(xì)胞樣T細(xì)胞亞群。如今，我們證實(shí)除了PD-1阻斷之外，這些T細(xì)胞也需要基于CD28的共刺激信號進(jìn)行增殖和分化為殺傷性T細(xì)胞。我們認(rèn)為殺傷性T細(xì)胞數(shù)量上的增加對開發(fā)出成功的免疫療法而言是比較重要的。”

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員首先在小鼠體內(nèi)開展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)阻斷CD28與它的搭檔B7之間相互作用的抗體，或者剔除CD28基因，都會阻止T細(xì)胞對抗PD-1試劑作出反應(yīng)時(shí)發(fā)生的增殖。 為了評估這些發(fā)現(xiàn)對癌癥免疫療法的重要性，這些研究人員分析了來自正在接受PD-1阻斷藥物治療的肺癌病人的樣品。

他們監(jiān)控了這些病人血液中的T細(xì)胞反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PD-1阻斷治療后，大多數(shù)CD8 T細(xì)胞表達(dá)CD28。但是，在來自早期肺癌病人的活組織樣品中，CD28陽性T細(xì)胞在腫瘤浸潤性CD8 T細(xì)胞中的比例是可變的，范圍從20%到90%。Ahmed說，這些結(jié)果提示著在PD-1靶向治療后，僅有一部分腫瘤特異性的CD8 T細(xì)胞將會增殖。

論文*作者、Ahmed實(shí)驗(yàn)室研究員Alice Kamphorst博士說，“我們觀察到在來自肺癌病人的腫瘤中，很多浸潤性PD-1陽性CD8 T細(xì)胞并不表達(dá)CD28，因而根據(jù)我們在小鼠體內(nèi)開展的實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，當(dāng)PD-1通路被阻斷時(shí)，這些CD28陰性CD8 T細(xì)胞可能并不會增殖。”

她補(bǔ)充道，對CD28共刺激的需求表明在這些T細(xì)胞附近給CD28提供搭檔分子B7的抗原呈遞細(xì)胞起著重要的作用，這是因?yàn)锽7并不存在于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的表面上。

如今，這些研究人員正在研究在腫瘤特異性的T細(xì)胞表面上的CD28水平是否能夠預(yù)測肺癌病人對PD-1靶向藥物的反應(yīng)強(qiáng)度或者這些病人的存活。

溫希普癌癥研究所副主任Suresh Ramalingam博士說，“我們的研究為評價(jià)CD28是否能夠作為一種預(yù)測性生物標(biāo)記物給癌癥病人選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑奠定基礎(chǔ)，而且也為開發(fā)出可能能夠改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的組合療法鋪平道路。我們正在溫希普癌癥研究所開展臨床研究以便在肺癌和其他癌癥的病人體內(nèi)驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。”