以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑開啟了腫瘤免疫治療的新篇章，近年來取得了巨大的成功。隨著對新的免疫檢查點靶點的發(fā)現(xiàn)和深入研究，LAG-3被認為是繼PD-1/L1、CTLA-4 后最有希望的腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的潛在臨床應(yīng)用前景。

LAG-3又名CD223是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樣樹突細胞。研究表明，通過與MHC II分子的結(jié)合，LAG3可降低T細胞的活性；與此同時，LAG3還可增強調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的抑制作用。使用治療性抗體阻斷LAG3，可解除對T細胞的抑制，增強T細胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此針對其開發(fā)的抗體藥物已經(jīng)成為繼CTLA-4、PD-1/L1后第三種進入臨床的免疫檢查點靶點抑制劑。

研發(fā)現(xiàn)狀

據(jù)不*統(tǒng)計，目前國內(nèi)外處于不同開發(fā)階段的LAG3抑制劑多達60+，其中以BMS的Relatimab進展最快，今年9月份BMS宣布FDA已受理其上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。另外，默沙東的Favezelimab以及MacroGenics 的Tebotelimab 也已進入3期臨床階段，其余數(shù)十款在研產(chǎn)品則仍處于早期臨床或臨床前階段。

研究表明在T細胞耗竭的腫瘤免疫微環(huán)境中，經(jīng)常可以發(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達，并且在對PD-1抗體耐藥的腫瘤侵潤T細胞中LAG3表達顯著高于不耐藥的腫瘤侵潤T細胞，而在小鼠模型上同時阻斷LAG3以及PD-1/L1兩個靶點，小鼠生存期更長，腫瘤負荷更少，因此提示人們同時抑制LAG3&PD-1/L1通路可能存在協(xié)同效應(yīng)，并且可能有助于克服PD-1/L1耐藥。因此，從目前公布的數(shù)據(jù)和臨床實驗方案來看，在研的LAG3抑制劑多采用和PD-1/L1聯(lián)合用藥或者直接開發(fā)針對PD1/L1及LAG3的雙抗藥物。例如BMS提交Relatimab上市申請的適應(yīng)癥即為用于和PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性不可切除的黑色素瘤，而進展較快的默沙東的Favezelimab也采取了和PD-1抗體Keytruda聯(lián)合治療的臨床實驗方案；而MacroGenics的Tebotelimab則是一款同時直接針對PD-1&LAG3靶點開發(fā)的雙特異性抗體。

此外，國內(nèi)一些藥企針對LAG3抑制劑的開發(fā)也多采用以上兩種策略，如信達同時開發(fā)了LAG3單抗IBI110 和 PD-L1/LAG3雙抗IBI321，前者主要用于與其PD-1抗體產(chǎn)品信立迪的聯(lián)合治療方案，后者也在今年6月獨立進入了臨床實驗階段；君實在沒有自研LAG-3抗體藥的前提下，聯(lián)手維立志博，開展了其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗聯(lián)用LAG-3單抗LBL-007的多項臨床實驗；另外，本月早些時候，恒瑞醫(yī)藥的LAG3在研產(chǎn)品SHR1802+卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）+法米替尼聯(lián)合療法也獲批臨床，用于晚期實體瘤。而在雙抗藥物方面，除信達的IBI323，目前國內(nèi)進展快的是再鼎醫(yī)藥從MacroGenics引進的Tebotelimab，岸邁生物的 EMB-02則是國內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)PD-1/LAG3雙抗中進展快的一款。

科佰生物

針對LAG3&PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的研發(fā)，科佰生物特別開發(fā)了LAG3&PD-1/L1的雙靶點細胞篩選模型，可以從細胞水平功能性的測活評估LAG3&PD-1/L1聯(lián)合用藥或雙靶點抗體藥物的藥效。

科佰生物相關(guān)產(chǎn)品

PDL1/MHCII APC Cell  CBP74146

PD1/LAG3 Dual Effector Reporter Cell CBP74147

Fig 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/LAG3 Dual Effector Reporter Cells (C15) With PD-L1/MHCII APC Cells.