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治療疼痛的潛力靶點——NGF

原載自:www.xrpalvh.cn[技術資料頻道]  2023-03-30  瀏覽次數:2027


Background


一直以來慢性疼痛,嚴重困擾著人們的身心健康,給社會帶來巨大的公共衛生影響和經濟負擔,雖然心血管疾病、癌癥和糖尿病的死亡率很高,但疼痛和許多慢性疼痛相關疾病即使不會立即危及生命,卻也是人類病痛的主要來源之一,所以慢性疼痛也被人們稱為非致命性的癌癥。目前,治療慢性疼痛的藥物主要是非類固醇和阿片類藥物,但其療效非常有限,只有不到30%的慢性疼痛患者能從中受益,并且伴隨有許多毒副作用,因此,開發新的治療藥物的需求迫在眉睫。





NGF介紹

研究表明,NGF在外周痛覺過敏和炎癥中發揮著關鍵作用,參與慢性疼痛的調節,是慢性疼痛治療的潛在靶點。NGF最早在傷害性初級神經元/纖維發育中被發現,后來被發現在成人炎癥性痛覺過敏中發揮作用。自從被發現以來,越來越多的研究都證明NGF參與了肌肉骨骼疼痛、關節炎疼痛和癌癥疼痛的發生。在包括炎癥性疼痛和腫瘤相關疼痛等疼痛狀態下, NGF被發現水平明顯升高,NGF mRNA在一些手術切口的皮膚和肌肉中也被發現顯著增加。而NGF的選擇性拮抗劑已被證明在各種急性和慢性疼痛狀態的動物模型中非常有效,并且沒有顯著的副作用。


神經生長因子(NGF)是一種由外周組織損傷刺激產生和釋放的神經生長因子,它的表達水平通常在慢性神經系統疾病中會增加。NGF與其受體TrkA結合,激活TrkA細胞內結構域激酶和下游信號通路的磷酸化,會導致神經遞質的產生和異位放電,從而導致了疼痛的發生。基于上述機理, NGF是用于疼痛治療的一個有潛力的靶點。


研發現狀


研究表明,抗NGF抗體可以通過阻斷NGF與其受體的結合來干擾神經系統,從而發揮鎮痛作用,因此許多國內外的藥企正在開發針對NGF的抗體藥物用于疼痛治療。輝瑞/禮來合作開發的Tanezumab是最早進入臨床的NGF抗體藥物,但由于其安全性問題其上市之路數度受阻,隨后,被認為是NGF單抗接力棒的Fasinumab(再生元)也在安全性問題上遇到了挑戰,被FDA叫停了臨床實驗,盡管安全性問題成為該靶點藥物研發的主要瓶頸,但作為疼痛領域有希望的下一代鎮痛藥物靶點,仍然阻擋不了后來者絡繹不絕的研發熱情。值得一提的是,去年,美國FDA批準了一款NGF單抗藥物Solensia(Frunevetmab注射液),用于控制貓骨關節炎相關疼痛,盡管是動物用藥,但這也是NGF單抗的成功,為后續用于人類疼痛治療的NGF抗體藥物研發也帶來了一定信心。目前,國內也已經有多家企業的NGF抗體獲得NMPA的臨床批件,其中包括達石藥業的DS002、未名生物的SMR7694、苑東生物子公司成都優洛生物的EP-9001A和康方生物的AK115,泰諾麥博生物的TNM009等。



科佰生物

針對這一治療疼痛的重要靶點,科佰生物開發了針對該靶點的細胞篩選模型,可從細胞水平功能性的測活及評估NGF抗體的藥效,此外該模型還可用于NGF受體TRKA小分子抑制劑的篩選,產品信息及相關數據如下:


NGF/hTRKA Effector Reporter Cell CBP74174

圖片1-1.png


Figure 1. Dose Response of Recombinant Human NGF in NGF/TRKA Effector Reporter Cells (C21).


圖片2-1.png

Figure 2. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by NGF Neutralization Ab in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


圖片3-1.png


Figure 3. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by TRKA Inhibitor in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


 

 

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