在腫瘤微環(huán)境（TME）中，各種細(xì)胞類型之間會(huì)發(fā)生復(fù)雜的相互作用，包括有腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞等。其中以PD-L1/PD-1相互作用為代表的分子機(jī)制是腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間發(fā)生相互作用的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，對(duì)其分子機(jī)制的理解導(dǎo)致了免疫檢查點(diǎn)生物學(xué)以及腫瘤免疫治療的一場(chǎng)革命性的突破。盡管如此，基于PD-1的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法僅對(duì)一小部分癌癥患者有效，這表明存在其他免疫逃避機(jī)制，而T細(xì)胞只占TME中免疫細(xì)胞的一小部分。TME中豐富的免疫細(xì)胞類型是髓系細(xì)胞，在癌癥患者中，系統(tǒng)和局部信號(hào)將許多髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制細(xì)胞，包括髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞等。這些免疫抑制性髓系細(xì)胞抑制包括T細(xì)胞和自然殺傷（NK）等細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，并支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移。對(duì)TME中髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的更深入的了解將促進(jìn)新的腫瘤免疫治療藥物和方法的開(kāi)發(fā)。

LILRB介紹

白細(xì)胞Ig樣受體B亞家族（LILRB）蛋白和相關(guān)受體LAIR1是I型免疫抑制受體，是靈長(zhǎng)類動(dòng)物特異性表達(dá)的，通常只在造血細(xì)胞上表達(dá)，它具有結(jié)合配體的細(xì)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域，可募集磷酸酶SHP1、SHP2或SHIP的細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。近年來(lái)的研究表明這些受體可能具有連接TME中多種細(xì)胞類型的功能，并為抗癌免疫治療提供新的機(jī)會(huì)。

雖然不同的LILRBs以及LAIR1具有相同的結(jié)構(gòu)域，但每個(gè)特定的LILRB和LAIRl可以由不同的細(xì)胞類型表達(dá)，在腫瘤免疫學(xué)中發(fā)揮相應(yīng)的不同功能。雖然，比較廣譜性表達(dá)的LILRB1會(huì)抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活性以及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，但LILRB1不一定是這些細(xì)胞中的主要抑制性受體，而LILRB1阻斷劑與其他抗癌治療結(jié)合，卻似乎可以協(xié)同促進(jìn)免疫細(xì)胞的功能。LILRB2則主要由髓系細(xì)胞表達(dá)，并作為MDSCs和TAMs的主要抑制性受體；LILRB3也是由髓系細(xì)胞表達(dá)，并有助于TME的免疫抑制活性；有證據(jù)表明，單核細(xì)胞表達(dá)的LILRB4支持免疫抑制性骨髓細(xì)胞的抗原呈遞和其他活性，同時(shí)LILRB4似乎也是治療單核細(xì)胞白血病和某些B細(xì)胞惡性腫瘤的有吸引力的靶點(diǎn)，這主要是由于其在這些類型的腫瘤上特異性表達(dá)。LILRB家族中研究最少的成員是LILRB5，其在腫瘤免疫學(xué)中的作用尚不明確。而LAIR1則在大多數(shù)造血譜系細(xì)胞上表達(dá)，并抑制TME中幾種免疫細(xì)胞類型的活性，介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)以調(diào)節(jié)某些髓性白血病和淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)展。

研發(fā)現(xiàn)狀

LILRBs以及LAIR1通常可以被多種配體激活（如下表所示），LILRBs和LAIR1的配體可以由TME中不同類型的細(xì)胞表達(dá)，并且可能導(dǎo)致這些細(xì)胞之間不同的相互作用和功能。例如，髓系細(xì)胞上的LILRB2可能被癌癥細(xì)胞表達(dá)的MHC-I、抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的SEMA4A、單核細(xì)胞表達(dá)的CD1d、神經(jīng)元表達(dá)的髓磷脂抑制劑和β-淀粉樣蛋白激活。另外，在某些類型的癌癥中，由表達(dá)LILRB2的髓系細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性配體，如Angptl2，通過(guò)LILRB2啟動(dòng)自分泌信號(hào)；這些可溶性配體可以支持維持TME中免疫抑制性骨髓細(xì)胞活性的LILRB2的基本激活。而在TME的單核細(xì)胞上表達(dá)的LILRB4則可能被巨噬細(xì)胞表達(dá)的ApoE和纖連蛋白通過(guò)反式或順式相互作用激活。這些復(fù)雜的配體/受體相互作用表明，LILRB/LAIR1家族成員介導(dǎo)調(diào)控的免疫功能是多維度的。

目前基于LILRBs和LAIR1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的多種形式的藥物或治療方案已經(jīng)在開(kāi)發(fā)中，包括單克隆抗體和衍生物、重組蛋白和細(xì)胞治療等（如下表所示）。多個(gè)針對(duì)LILRB1、LILRB2、LILRB4和LAIR1的拮抗劑抗體已經(jīng)處于多種腫瘤治療的臨床試驗(yàn)階段；此外，某些抑制性受體的重組細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可能也具有治療潛力，一個(gè)例子就是基于LAIR2的重組蛋白，它可以與LAIR1競(jìng)爭(zhēng)膠原結(jié)合，從而解除其免疫抑制作用。無(wú)論是針對(duì)實(shí)體癌癥或血液惡性腫瘤的TME，抗LILRB或抗LAIR1抗體的拮抗特性都已經(jīng)被證明是可行的，因?yàn)檫@些抗體被證明可以通過(guò)阻斷受體與配體的相互作用而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，而考慮到腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和髓系細(xì)胞之間的相互作用，靶向以上多種細(xì)胞類型的聯(lián)合療法，如聯(lián)合使用抗LILRB和T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑，可能是一種獲得長(zhǎng)期抗腫瘤療效的腫瘤免疫治療策略。