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技術文章 / article
IL27細胞篩選模型
原載自：www.xrpalvh.cn[技術資料頻道] 2023-11-09 瀏覽次數：976
IL-27及其受體
IL-27于2002年被發現，由兩個非共價連接的亞基：IL-27p28（p28）和EB病毒誘導的分子3（EBI3）組成，這些亞基在結構和序列上與IL-12亞基以及IL-6具有同源性。根據序列比對的結果，IL-27的p28亞基與IL-12的p35亞基具有約64%的氨基酸同源性；而p28也與IL-6具有約27%的同源性；另外EBI3則與IL-12p40具有約33%的氨基酸同源性。IL-27與由gp130和IL27Ra(WSX-1)組成的異源二聚體受體結合。IL27Ra(WSX-1)在淋巴細胞上高表達，而在骨髓細胞上存在低表達；而Gp130則在細胞上廣譜性表達，因此IL-27活性的特異性由IL27Ra(WSX-1)與GP130的共表達決定，雖然在缺乏gp130的情況下，IL-27可以以低親和力結合IL27Ra(WSX-1)，然而，兩種受體亞基的共同表達并形成二聚體才是激發其通路信號轉導所必需的；此外，IL27Ra(WSX-1)和gp130還可以以可溶性形式存在（sWSX-1與sgp130），并且sWSX-1與IL-27的結合起到信號拮抗劑的作用，有趣的是，sgp130卻不抑制IL-27信號傳導，盡管它可以阻斷IL-11和IL-6反式信號傳導，這提示了sgp130可能只抑制gp130同源二聚體信號傳導。當IL-27與其受體結合時，其下游的STAT家族轉錄因子會發生磷酸化，并激活STATs通路，這種激活可能會受細胞類型的影響。
IL-27由Toll樣受體（TLR）激活后的抗原呈遞細胞（APC）產生，最初，它被鑒定為Th1發育的正調控因子；另外， IL-27也表現出抗炎和抑制免疫的特性，特別是在抑制Th2、Th17和Treg分化方面；然而，近來的一些研究則表明IL-27可以促進Treg細胞的生長和存活。由于TLR激活產生的IL-27也調節髓細胞功能，并導致這些細胞上TLR表達的上調，這表明IL-27可能參與一個正反饋回路，由此活化的細胞表達IL-27，會進一步使細胞對TLR反應敏感；IL-27處理的骨髓細胞和上皮細胞也通過上調MHC I和II以及共刺激分子表現出抗原呈遞能力的增強，由于其影響抗原呈遞和調節輔助T細胞分化和活化的能力，IL-27可能是腫瘤微環境中的一種重要的調節因子。
IL-27與疾病
已有的研究顯示，IL-27是一種雙重功能的細胞因子，在不同的生理和病理狀態下，它既可能作為一種免疫激活因子，促進免疫激活及炎癥的產生，也可作為一種作為免疫抑制因子，抑制免疫反應及抵抗炎癥，因此IL-27可能通過其不同的生物學功能影響與參與癌癥，感染性疾病，自身免疫疾病等多種疾病的發生發展。此外，最新的研究還發現IL-27能夠直接作用于脂肪細胞，促進其產熱和能量消耗，表明其與肥胖以及二型糖尿病等代謝性疾病也有相關性，因此，IL-27可能成為多種疾病藥物開發的潛在靶點。
IL-27抗體藥物與腫瘤免疫
已有的研究表明，IL-27作為一種免疫檢查點因子可以調節腫瘤微環境中T細胞的免疫抑制和耗竭。例如，IL-27可以誘導單核細胞和腫瘤相關巨噬細胞以及人前列腺、乳腺和肺癌細胞上吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和PD-L1的表達; 此外，人卵巢癌癥細胞中的IL-27信號也會激活STAT1/STAT3并誘導IDO的組成型表達，這些表達變化都會增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力。對淋巴腫瘤細胞系的類似研究也表明，腫瘤細胞中IL-27表達的增強會提升腫瘤相關巨噬細胞上PD-L1的表達水平；并且腫瘤細胞上的IL-27信號激活還會誘導PD-L1的表達升高，IL-10、TGF-β的產生以及MHCI的表達下調；另外，NK和CD8+T細胞中的IL-27信號激活則會上調負調控因子（如LAG3， Tim3，NFIL3等）的表達，這些因子都會增強效應T細胞的耗竭，而阻斷IL-27信號則會導致NFIL3和Tim-3表達減少，并導致T細胞耗竭減少；還有研究報道了IL-27信號激活有利于Treg細胞的擴增，而IL-27R敲除后的Treg細胞則不能抑制黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤免疫；而腫瘤浸潤的中性粒細胞分泌的IL-27會上調CD39的表達，并增強了CD163+巨噬細胞的免疫抑制能力，上述這些研究都表明，IL-27及其信號通路可能是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點。
Surface Oncology開發的IL-27單抗藥物SRF388是目前一款進入臨床開發的IL-27靶向藥物，也是第一個進入到II期臨床驗證階段的IL-27單抗, 它可以通過阻斷IL-27與其受體IL-27RA的相互作用，抑制JAK-STAT通路所有下游信號，促進腫瘤微環境中的免疫激活。目前該藥開展了針對非小細胞肺癌，肝癌的單藥以及與抗PD-L1抗體，抗VEGF抗體搭配的多個臨床實驗方案，并初步觀察到了一定的臨床效果。
IL-27細胞篩選模型
針對IL-27及相關信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了IL-27的報告基因細胞篩選模型，可用于評估細胞水平的藥物活性，助力相關藥物的研發。
IL27 Effector Reporter Cell CBP74199
Figure 1.Dose Response of Recombinant Human lL27 in IL27 Effector Reporter Cells (C18).
