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技術文章 / article
先驅還是先烈——TREM1靶點與藥篩細胞模型
原載自：www.xrpalvh.cn[技術資料頻道] 2023-12-08 瀏覽次數：1276
Background
髓系細胞是人體先天免疫活動的主要細胞，包括巨噬細胞（及單核細胞前體）、肥大細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，在免疫反應、組織發育、穩態、重塑中具有至關重要的功能。髓系細胞觸發受體（TREM）家族是髓系細胞特異性表達的重要受體家族，參與髓系細胞的多種功能。TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面表達的髓系細胞表面受體，TREM1以兩種形式存在：膜結合受體和可溶性蛋白（sTREM1）。在多種腫瘤微環境中均表達，TREM1信號具有活化、放大炎癥的效應。它與炎癥性疾病、自體免疫疾病和癌癥等疾病有關。
TREM1通過與經典的模式識別受體信號途徑（如Toll樣受體和NOD樣受體）協同作用來促發和放大免疫炎癥反應，其通過增強促炎細胞因子和趨化因子的產生，在多種感染性疾病中促進免疫炎癥反應的級聯反應，例如經典的膿毒性休克、肺炎等。近期研究發現TREM1在很多慢性非感染性炎癥和自身免疫性疾病中也發揮了重要作用，如銀屑病、炎癥性腸病、腫瘤等。
在TREM1被激活后，與其相關的DAP12蛋白含有ITAMs的胞質部分在其酪氨酸殘基上磷酸化，然后與ZAP70和SYK蛋白結合，使其磷酸化。SYK促進包含Cbl、SOS和GRB2的適應性復合物的招募和酪氨酸磷酸化，從而通過PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導致下游信號轉導。這些途徑誘導Ca2 +動員，重新排列肌動蛋白細胞骨架和激活轉錄因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，這些轉錄因子編碼促炎癥細胞因子、趨化因子和細胞表面分子。此外，TREM1誘導的PI3K和ERK途徑的激活可以通過滅活促凋亡因子來促進線粒體的完整性和細胞生存：BID、BAD和BAX，并抑制CytoC從線粒體釋放。
TREM1靶點與疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎癥的情況下，TREM1與多種自身免疫性疾病有關:
1.類風濕性關節炎：與健康對照組相比，類風濕關節炎患者的可溶性TREM1（sTREM1）血漿水平相對較高，與疾病活性相關。
2. 腎炎：TREM1的阻斷緩解了由給予抗腎小球基底膜抗體誘導的腎炎模型。
3. 銀屑病：研究證明銀屑病中皮膚TREM1和血漿sTREM1表達增加。
4.炎癥性腸病：研究表明，無論疾病活躍與否，炎癥性腸病患者的腸道固有層中有更多的TREM1+巨噬細胞，血清sTREM1濃度高于健康對照組。
02
癌癥
浸潤腫瘤微環境的髓系細胞，是許多人類實體瘤炎癥浸潤的關鍵組成部分，它們促進血管生成、免疫抑制、癌癥進展和對治療的抵抗。研究人員通過單細胞RNA測序、免疫組化以及流式細胞術發現TREM1在人類多種實體瘤類型的髓系細胞群中顯著表達。既往研究表明TREM1可能是人類腫瘤學的潛在生物標志物和治療靶點。
研發現狀
TREM1作為一個新靶點，全球范圍內披露的研發管線不多，針對TREM1靶點有2款產品進入臨床，1款產品即將進入臨床（Celsius公司的CEL383，適應癥為炎癥性腸病）。適應癥主要為急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。目前TREM1靶點針對癌癥的臨床前藥物比較活躍的是nangibotide（處于臨床II/III期）及PY-159（處于臨床I期）。其中較引人關注的是Pionyr Immunotherapeutics公司的TREM1抗體PY159正在與帕博利珠單抗聯合用于晚期實體瘤患者的Ia/Ib期研究。PY159 是一種人源化單克隆抗體，能特異性地結合表達在髓系細胞上的TREM1，并通過交聯TREM1/DAP12 復合物誘導下游信號傳導，發揮激動劑的作用。2023年 ASCO報道的 PY159 的用于冷腫瘤相關瘤種的I期的臨床研究，結果顯示總體安全性可控，療效方面 ORR 為 6%，DCR 為 33%，其中胰腺癌患者展現出較好的療效。總的來說，TREM1靶點藥物的作用機理和效果還不是非常明確，正在研發的藥物療效也不是很出色，未來前景還值得繼續觀察。
TREM1靶點藥物細胞篩選模型
針對TREM1靶點藥物開發研究的需求，科佰生物開發了TREM1 Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數據展示如下：
Figure 2. Recombinant TREM1 Effector Reporter Cell constitutively expressing TREM1.
Figure 3. Dose Response of TREM1 Agonist Ab in TREM1 Effector Reporter Cells (C33).
