血管生成是一個(gè)多步驟過程，涉及血管發(fā)芽、血管成熟和血管重塑。血管發(fā)芽是由內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的集體遷移介導(dǎo)的，該細(xì)胞在包括VEGF受體和Notch配體在內(nèi)的因子存在下拉長血管。當(dāng)細(xì)胞與周圍芽的細(xì)胞吻合時(shí)，柄細(xì)胞伸長并形成管腔，并增殖形成新的血管和分支。一旦這些新形成的血管被灌注，EC獲得穩(wěn)定性并形成由血管內(nèi)皮鈣粘蛋白和密蛋白連接的單層靜止指骨細(xì)胞，血管成熟就會發(fā)生。基底膜的形成和壁細(xì)胞（血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞）的募集，這一過程由血小板衍生生長因子 （PDGF）/PDGF 受體β、Ang-1/Tie2 和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)，進(jìn)一步穩(wěn)定脈管系統(tǒng)，隨后的血管重塑涉及冗余分支的回歸，以適應(yīng)組織的代謝需求。

血管生成素蛋白家族由 血管生成素1（Ang1）、血管生成素2（Ang2）、血管生成素3（Ang3） 和血管生成素4（Ang4） 組成。Ang1和Ang2是Tie2的主要配體，Tie2是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶。Tie2在血管生成素激活后經(jīng)歷特異性亞細(xì)胞定位。這種定位有助于區(qū)分靜止內(nèi)皮和血管生成內(nèi)皮之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果。在運(yùn)動的血管生成內(nèi)皮中，基質(zhì)結(jié)合的Ang1與Tie2結(jié)合并將其定位于細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)接觸，并繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞遷移和增殖過程。在靜止內(nèi)皮中，Ang1/Tie2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將匯合內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie2轉(zhuǎn)位到內(nèi)皮細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞連接處的簇中，并誘導(dǎo)促存活、內(nèi)皮緊密連接穩(wěn)定和抗炎信號。這主要是通過下游募集和激活PI3K以及隨后的Akt磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過上調(diào)促存活分子（包括磷酸化內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS） 和存活素表達(dá)）來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活，同時(shí)抑制凋亡途徑，例如 caspase-9 和 B 細(xì)胞淋巴瘤 2 （BCL2） 相關(guān)細(xì)胞死亡激動劑 （BAD）。

Ang2主要作為 Ang1的競爭性拮抗劑發(fā)揮作用，抑制Tie2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ang2主要由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，并在缺氧、高葡萄糖濃度、剪切應(yīng)力、腫瘤壞死因子-α（TNFα）和VEGF下被轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)。在靜止的內(nèi)皮細(xì)胞中，Ang2被轉(zhuǎn)錄因子KLF2轉(zhuǎn)錄抑制。在穩(wěn)態(tài)內(nèi)皮中，由于Ang1/Ang2 的組成型表達(dá)，Ang1/Ang2 比率嚴(yán)重偏向 Ang1，而Ang2則下調(diào)。這種下調(diào)使Ang1/Tie2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)血管靜止。然而，在內(nèi)皮激活后，分泌的Ang2將Ang1/Ang2 比率轉(zhuǎn)向Ang2。

Figure 1：ANG/TIE2信號級聯(lián)